Протокол БЭ: 9. Статистика

9.1  Описание статистических методов

Расчет фармакокинетических параметров исследуемых лекарственных препаратов будет проведен с помощью специализированного коммерческого или валидированного свободного программного обеспечения (Julia: ClinicalTrialUtilities, Phoenix™ WinNonlin®, PK Solution, R project: NCA, Kinetica и т.п.). Статистические расчеты будут выполнены с помощью специализированного программного обеспечения: IBM® SPSS® Statistics, SASTM, StatSoft® Statistica, STATA или аналогичного по функционалу, в том числе с применением валидированного кода для среды вычислений (SAS™, R Project, Julia и т.п.). Подробное описание используемого программного обеспечения и статистических методов будет указано в отчёте об исследовании.

Будет выполнен описательный анализ данных с указанием числа наблюдений (N) и расчетом параметров описательной статистики: среднего арифметического (Mean), среднего геометрического (Geom, для параметров Cmax и AUC), стандартного отклонения (SD), стандартной ошибки (SE), медианы (Med), максимального значения (Max), минимального значения (Min) и первого квартиля (Q1), третьего квартиля (Q3).

В ходе дисперсионного анализа для параметров AUC0-t, Cmax будет вычислен коэффициент внутри- и меж-индивидуальной вариации.

Распределение качественных переменных будет представлено в виде значения выборочной доли (W).

Описательная статистика для параметров безопасности, полученных на скрининге и до рандомизации добровольцев, будет рассчитана для добровольцев прошедших процедуры скрининга и далее получивших исследуемый препарат и будет сгруппирована по фактору «последовательность*измерение», где «измерение» – период или время измерения в каждом периоде. Индивидуальные значения параметров безопасности добровольцев, которые не получили исследуемый препарат, будут указаны в разделе с индивидуальными данными.

Сравнительная оценка безопасности исследуемых лекарственных препаратов будет выполнена с помощью анализа частоты НЯ (СНЯ) и будет проведена с использованием критерия Мак-Немара для парных выборок (в связи с перекрестным дизайном исследования изучаемые выборки являются связанными, что является основанием для применения критерия χ2 по методу Мак-Немара) и с помощью χ2-критерия или критерия Фишера для независимых выборок.

В соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (п.87) процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических, двусторонних 90% доверительных интервалов для отношения геометрических средних исследуемых фармакокинетических параметров воспроизведенного (тестируемого) лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата.

Вычисление доверительного интервала для отношения геометрических средних будет проводиться с использованием логарифмического преобразования: отношение геометрических средних равно экспоненте разности средних значений логарифмически преобразованных показателей. Основанием для логарифмического преобразования является предположение о лог-нормальном распределении AUC0-t, Cmax и объясняется необходимостью приведения фундаментального фармакокинетического выражения к аддитивной модели для возможности применения статистических методов, условием которых является нормальное распределение изучаемых параметров.

Исходя и этого, гипотеза биоэквивалентности исследуемых лекарственных препаратов будет сформулирована на основании сравнения двух односторонних доверительных интервалов, что соответствует п. 87 Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, а также описанная Schuirmann et al (TOST – two one-sided tests).

Статистический анализ указанных параметров будет проводиться на основе мультипликативной модели учитывающей влияние факторов: препарат (formulation), период (period), последовательность (sequence), участник исследования (subject(sequence)).

Биоэквивалентность исследуемых лекарственных препаратов будет доказана, если границы оцененного доверительного интервала, округленные до двух знаков после запятой для параметров AUC0-t и Cmax будут находиться в пределах 80.00-125.00% (не включая пределы).

Если исследование будет проведено в двух и более когортах субъектов, в целях отражения многогруппового характера исследования статистическая модель будет модифицирована включением фактора «когорта». Такой анализ может быть проведен, если в каждой выделенной когорте есть хотя бы один субъект из каждой последовательности. Анализ проводится с использованием смешанной модели (процедура PROC MIXED SAS или аналог).

Анализ когорт не проводится, в случае соблюдения всех перечисленных критериев:

 

  • субъекты набираются из единого пула добровольцев;
  • не выявлено статистически значимых демографических различий;
  • субъекты случайно распределены в группы;
  • набор субъектов не разделялся промежуточным анализом, изменением или дополнением рандомизационного плана, изменением дизайна исследования;
  • включение субъектов проводилось без существенного разрыва во времени;
  • набор субъектов проводился в одном исследовательском центре;

В случае несоблюдения одного и более критериев статистическая модель дополняется фактором «cohort» и проходит следующие этапы оценки:

  1. Статистической оценке подвергается факторная модель сформулированная следующим образом:

cohort + sequence+ formulation + period(cohort) + sequence* cohort + formulation*cohort + subject(sequence* cohort)

  1. В случае отсутствия статистической значимости фактора formulation* cohort (при p ≥ 0.1) этот фактор исключается, и модель приводится к виду:

cohort + sequence+ formulation + period(cohort) + sequence*cohort + subject(sequence*cohort)

В случае выявления статистической значимости фактора formulation* cohort (при p < 0.1) анализ проводится на одной из групп по классической модели:

formulation + period + sequence + subject(sequence).

Описание факторов:

sequence – последовательность;

sequence*cohort – взаимодействие последовательности и когорты (кросс-фактор);

formulation – препарат;

formulation*cohort – взаимодействие препарата и когорты (кросс-фактор);

period – период исследования;

period(cohort) – период исследования в когорте;

subject(sequence) – субъект в последовательности;

subject(sequence*cohort) – субъект в кросс-факторе последовательности и когорты.

В случае если в исследовательском центре невозможно осуществить включение добровольцев в одну группу включение добровольцев будет выполняться в соответствии со следующими принципами:

  • В первую когорту будет включено максимально возможное количество добровольцев.
  • Если исследование может быть выполнено только в 3 и более когортах, то в первые когорты набирается максимально возможное количество добровольцев. Последние две когорты набираются равными (по возможности) по численности.
  • В случае если по каким-либо причинам одна из когорт состоит из субъектов только одной последовательности, то такая когорта не будет формироваться, а добровольцы будут включены в предыдущую когорту.

При проведении клинического исследования с включением добровольцев когортами будет предусмотрено формирование рандомизационного списка с учетом данных особенностей. Так генерация рандомизационного списка будет выполнена по блочному принципу с целью обеспечения баланса последовательностей в каждой из когорт.

9.2 Планируемое количество добровольцев

В исследование планируется включение [ХХХ] добровольцев, из которых будет рандомизировано [ХХХ] человек.

9.3 Применяемый уровень значимости

Проверка статистических гипотез по результатам настоящего исследования будет проводиться при априорном уровне значимости (вероятности ошибки первого рода), равном 0.05.

9.4 Критерий прекращения исследования

Критерии прекращения исследования приведены в разделе [XXX] настоящего протокола.

Промежуточный анализ данных не предусмотрен.

9.5 Процедуры учета отсутствующих, сомнительных и не подлежащих анализу данных

В ходе мониторинговых визитов в Исследовательский центр специалисты по мониторингу, уполномоченные Спонсором, проведут анализ ИРК добровольцев на предмет отсутствия в них необходимых данных. В случае отсутствия данных в ИРК и наличия соответствующей информации в первичной документации, будут сформулированы вопросы к Исследователю и предписания по устранению несоответствий. Ответ Исследователя должен последовать не позже чем через 7 дней после передачи Исследователю запроса об устранении несоответствий.

Данные содержащиеся в ИРК будут перенесены в базу данных (БД) клинического исследования.

Специалист по статистике, уполномоченный Спонсором, при проверке базы данных проведет анализ на предмет наличия сомнительных, пропущенных и не подлежащих анализу данных, по результатам которого будут также сформулированы вопросы к Исследователю.

Исследователь, по возможности, устранит выявленные ошибки в ИРК и проинформирует об этом уполномоченных представителей Спонсора. Если выявленные ошибки в данных будет невозможно устранить после завершения участия добровольцев в исследовании, в ходе статистического анализа данных будет проводиться анализ чувствительности результирующих параметров к наличию сомнительных данных. Информация о пропущенных, сомнительных и не подлежащих анализу данных будет представлена в Отчете о клиническом исследовании. При проведении статистического анализа не будут использоваться никакие методы замещения пропущенных данных.

Принятие решения об исключении данных добровольца из статистического анализа будет выполнять до проведения биоаналитических процедур. Исключение добровольцев допускается только в соответствии с критериями исключения.

Исключение данных добровольцев из статистического анализа после выполнения биоаналитических процедур допускается только в следующих случаях (в соответствии с п. 78. Правил исследований БЭ ЭАЭС):

  • Добровольцы, в плазме которых концентрация референтного лекарственного препарата не определяется или определяется лишь в незначительных количествах. Концентрации анализируемого вещества у добровольца признаются очень низкими, если его AUC не превышает 5 процентов от средней геометрической AUC референтного лекарственного препарата (рассчитанной без учета данных добровольца с выбросами). Исключение данных по этой причине допустимо лишь в единичных случаях, и в целом ставит под сомнение достоверность (валидность) проведенного исследования.
  • Добровольцы, в «Пробе 0» которых определена ненулевая концентрация анализируемого вещества, превышающая 5% от Cmax.

В этих случаях фармакокинетические данные отдельных добровольцев не будут использованы для расчета 90% доверительных интервалов для оценки биоэквивалентности и описательной статистики, но будут отражены в таблицах фармакокинетических параметров.

9.6 Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана

Решение об изменении отраженного в настоящем протоколе статистического плана принимается Спонсором.

Все изменения в первоначальном статистическом плане с их обоснованием отражаются в финальном Отчете о клиническом исследовании.

9.7 Популяция для анализа

Для проведения анализа будут использованы следующие группы:

Популяция для анализа фармакокинетики (оценки биоэквивалентности): популяция оценки биоэквивалентности будет состоять из всех рандомизированных добровольцев, принявших все планируемые дозы исследуемых препаратов, за исключением добровольцев, исключенных из исследования до момента отбора последнего образца.

Определение фармакокинетических параметров будет выполнено, по возможности, для всех добровольцев получивших хотя бы один исследуемый лекарственный препарат.

Популяция для анализа безопасности: все рандомизированные добровольцы, применившие хотя бы одну дозу любого исследуемого препарата.

Добавить комментарий